药品概述
托法替尼（tofacitinib）是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。
药理作用
体外实验结果表明托法替尼可有效抑制 JAK3( IC50 = 1．6 nmol·L) ，对 JAK1，JAK2 和 Tyk2 也有一定抑制作用( IC50分别为 3．2，4．1 和 34．0 nmol·L) ，但对其他酪氨酸激酶如周期依赖蛋白激酶和表皮生长因子受体的抑制作用很弱( IC50 > 10 000 nmol·L) ，显示托法替尼对 JAKs 的抑制作用有较强选择性。托法替尼有效抑制 JAK 途径相关 IL-2 引起的人 T 细胞和混合淋巴细胞增殖( IC50 分别为 11和 87 nmol·L)。
猕猴长期给药( 口服 30 mg·kg，qd， 共 3 周)实验结果显示托法替尼呈剂量和时间依赖性抑制循环 NK 细胞( 减少约 80% ) 和 CD8+ T 细胞( 下降至43% ) 。猕猴血液加入不同浓度托法替尼 37 ℃ 孵育5 min，随后加入重组人 IL-5( 10 ng·mL) 37 ℃ 孵育4 h，结果表明托法替尼可抑制 IL-5 诱导的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞中 CD69 表达[ IC50 分别为 ( 48．0 ± 8. 4) 和( 16．2 ± 1．5) nmol·L]。
在小鼠关节炎模型( 尾静脉注射 II 型鸡胶原蛋白与分支杆菌混合液) 中，造模 3 d 后通过背部皮下植入微型渗透泵， 持续 28 d 泵入托法替尼( 剂量分别为 0，1．5，5 和 15 mg·kg ) 。结果表明托法替尼可有效抑制爪肿胀( 基于临床评价半数有效剂量ED50为 1．5 mg·kg·d，爪体积与托法替尼关系显示 ED50约为 0．65 mg·kg·d ) ， 可抑制炎症反应( 基于组织学的炎症评分) ，15 mg·kg 剂量组血清IL-6 水平明显降低。在大鼠佐剂性关节炎模型( 尾静脉注射分支杆菌矿物油悬液) 中， 佐剂注射 10 d后通过微型渗透泵泵入托法替尼( 剂量分别为 0，1.5，5 和 15 mg·kg·d， 持续 2 周) 。血浆中性粒细胞和细胞因子 IL-17 和 IL-6 随疾病进展显著增加。托法替尼 15 mg·kg 剂量显示对降低 d 21 爪肿胀有良好疗效。
临床研究
在托法替尼治疗风湿性关节炎的多中心、 双盲随机对照试验中，384 例对 DMARD 响应不足的类风湿关节炎患者，随机给予安慰剂和托法替尼 1，3，5，10 和 15 mg( po，bid) 或阿达木单抗 40 mg( 皮下注射，每 2 周 1 次) 治疗。主要评价终点为第 3 个月患者美国风湿病协会( American College of Rheumatology，ACR) 标准类风湿关节炎改善 20% 的百分比( ACR20) 。结果显示，第 12 周托法替尼3 mg 及以上剂量组 ACR20 响应率显著增高( 3，5，10，15 mg 剂量组分别为为 39．2% ，59．2% ，70．5% 和 71. 9% ) ，而安慰剂组和阿达木单抗对照组的响应率则分别为 22．0% 和 35．9% 。至第 24 周，5，10 和 15 mg 组ACR20 响应率和次要终点包括 ACR50，ACR70 和疾病活动得分( disease activity score，DAS) 28-4 均明显高于对照组。其中托法替尼 10 和 15 mg 剂量组ACR50 和 ACR70 响应率最高。
在一项为期 6 个月的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，611 例类风湿关节炎患者以 4∶ 4∶ 1∶ 1随机分配至如下 4 个治疗组: 托法替尼 5 mg，bid，用 6 个月; 托法替尼 10 mg，bid， 用 6 个月; 安慰剂 3 个月 + 托法替尼 5 mg，bid， 用 3 个月;安慰剂 3 个月 + 托法替尼 10 mg， bid， 用 3 个月。疗效评价的主要终点指标为第 3 个月时 ACR20 的比例， 衡量生理功能改善的健康评估问卷-残疾指数 ( health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI) 与 DAS。实验结果显示，3 个月后托法替尼 5 和10 mg 剂量组达到 ACR20 的患者分别为59．8% 和 65．7% ， 安慰剂组为 26．7% 。HAQ-DI 基线分数为 1．5，治疗剂量 5 和 10 mg 的患者分别下降0． 50 和 0． 57， 安慰剂组降低 0． 19。此外， 还研究了ACR50 /70 的反应率及 DAS28 的改变。ACR20 /50 /70，HAQ-DI 和 DAS28 测量值均显示出剂量-效应关系。
在另一项为期 12 个月的多中心Ⅲ期临床试验中，717 例接受甲氨蝶呤作为基础治疗的类风湿关节炎患者随机接受托法替尼( 5 或 10 mg，bid) 、 阿达木单抗( 40 mg，皮下注射， 每 2 周 1 次) 或安慰剂治疗。结果显示， 6 个月后， 托法替尼 5 和 10 mg组、 阿达木单抗 40 mg 治疗组 ACR20 反应率分别为51．5% ，52．6% 和 47．2% ， 明显高于安慰剂对照组( 28．3% ，P < 0．001) ， 各治疗组 DAS28-4 评分小于2．6 的患者比例明显也高于安慰剂对照组; 在第 3个月时托法替尼 5 和 10 mg 组、 阿达木单抗 40 mg治疗组 HQA-DI 评分分别比基线水平降低 0．55，0. 61 和 0．49， 明显优于安慰剂对照组( 0．24， P <0. 000 1) 。试验结果同时显示上述反应至治疗结束( 12 个月) 时一直保持稳定。
在一项为期 6 个月的双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中， 肿瘤坏死因子抑制剂( tumour necrosis factor inhibitors，TNFi) 反应不足的中度至重度类风湿关节炎成年患者 399 例， 随机以 2∶ 2∶ 1∶ 1比例分为 4 组治疗: 托法替尼 5 mg( n = 133) ，10 mg( n =134) ，bid 及安慰剂。3 个月后安慰剂组以 1∶ 1比例分别给予托法替尼 5 mg( n = 66) ，10 mg( n = 66) ， 均与甲氨蝶呤联合用药。结果显示第 3 个月时，ACR20 响应率分别为 41．7% ，48．1% 和 24．4% ; 各组与基线相比 HAQ-DI 改进分别为 － 0．43， － 0．46和 － 0．18; DAS28 小于 2．6 的比例分别为 6．7% ，8. 8% 和 1．7% 。
安全性
托法替尼相关的不良反应主要有头晕、 头痛、 胃肠道反应( 恶心、 腹泻) 、 鼻咽炎、 感染( 尤其是呼吸道和泌尿道感染) ， 会导致中性粒细胞减少、 低密度和高密度脂蛋白以及胆固醇水平升高等， 其中肠胃失调和感染最常见。实验室检查最常见的不良反应是肌酐和转氨酶升高， 血红蛋白和中性粒细胞减少。
药理作用
体外实验结果表明托法替尼可有效抑制 JAK3( IC50 = 1．6 nmol·L) ，对 JAK1，JAK2 和 Tyk2 也有一定抑制作用( IC50分别为 3．2，4．1 和 34．0 nmol·L) ，但对其他酪氨酸激酶如周期依赖蛋白激酶和表皮生长因子受体的抑制作用很弱( IC50 > 10 000 nmol·L) ，显示托法替尼对 JAKs 的抑制作用有较强选择性。托法替尼有效抑制 JAK 途径相关 IL-2 引起的人 T 细胞和混合淋巴细胞增殖( IC50 分别为 11和 87 nmol·L)。
猕猴长期给药( 口服 30 mg·kg，qd， 共 3 周)实验结果显示托法替尼呈剂量和时间依赖性抑制循环 NK 细胞( 减少约 80% ) 和 CD8+ T 细胞( 下降至43% ) 。猕猴血液加入不同浓度托法替尼 37 ℃ 孵育5 min，随后加入重组人 IL-5( 10 ng·mL) 37 ℃ 孵育4 h，结果表明托法替尼可抑制 IL-5 诱导的 NK 细胞和 CD8+ T 细胞中 CD69 表达[ IC50 分别为 ( 48．0 ± 8. 4) 和( 16．2 ± 1．5) nmol·L]。
在小鼠关节炎模型( 尾静脉注射 II 型鸡胶原蛋白与分支杆菌混合液) 中，造模 3 d 后通过背部皮下植入微型渗透泵， 持续 28 d 泵入托法替尼( 剂量分别为 0，1．5，5 和 15 mg·kg ) 。结果表明托法替尼可有效抑制爪肿胀( 基于临床评价半数有效剂量ED50为 1．5 mg·kg·d，爪体积与托法替尼关系显示 ED50约为 0．65 mg·kg·d ) ， 可抑制炎症反应( 基于组织学的炎症评分) ，15 mg·kg 剂量组血清IL-6 水平明显降低。在大鼠佐剂性关节炎模型( 尾静脉注射分支杆菌矿物油悬液) 中， 佐剂注射 10 d后通过微型渗透泵泵入托法替尼( 剂量分别为 0，1.5，5 和 15 mg·kg·d， 持续 2 周) 。血浆中性粒细胞和细胞因子 IL-17 和 IL-6 随疾病进展显著增加。托法替尼 15 mg·kg 剂量显示对降低 d 21 爪肿胀有良好疗效。
临床研究
在托法替尼治疗风湿性关节炎的多中心、 双盲随机对照试验中，384 例对 DMARD 响应不足的类风湿关节炎患者，随机给予安慰剂和托法替尼 1，3，5，10 和 15 mg( po，bid) 或阿达木单抗 40 mg( 皮下注射，每 2 周 1 次) 治疗。主要评价终点为第 3 个月患者美国风湿病协会( American College of Rheumatology，ACR) 标准类风湿关节炎改善 20% 的百分比( ACR20) 。结果显示，第 12 周托法替尼3 mg 及以上剂量组 ACR20 响应率显著增高( 3，5，10，15 mg 剂量组分别为为 39．2% ，59．2% ，70．5% 和 71. 9% ) ，而安慰剂组和阿达木单抗对照组的响应率则分别为 22．0% 和 35．9% 。至第 24 周，5，10 和 15 mg 组ACR20 响应率和次要终点包括 ACR50，ACR70 和疾病活动得分( disease activity score，DAS) 28-4 均明显高于对照组。其中托法替尼 10 和 15 mg 剂量组ACR50 和 ACR70 响应率最高。
在一项为期 6 个月的多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，611 例类风湿关节炎患者以 4∶ 4∶ 1∶ 1随机分配至如下 4 个治疗组: 托法替尼 5 mg，bid，用 6 个月; 托法替尼 10 mg，bid， 用 6 个月; 安慰剂 3 个月 + 托法替尼 5 mg，bid， 用 3 个月;安慰剂 3 个月 + 托法替尼 10 mg， bid， 用 3 个月。疗效评价的主要终点指标为第 3 个月时 ACR20 的比例， 衡量生理功能改善的健康评估问卷-残疾指数 ( health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI) 与 DAS。实验结果显示，3 个月后托法替尼 5 和10 mg 剂量组达到 ACR20 的患者分别为59．8% 和 65．7% ， 安慰剂组为 26．7% 。HAQ-DI 基线分数为 1．5，治疗剂量 5 和 10 mg 的患者分别下降0． 50 和 0． 57， 安慰剂组降低 0． 19。此外， 还研究了ACR50 /70 的反应率及 DAS28 的改变。ACR20 /50 /70，HAQ-DI 和 DAS28 测量值均显示出剂量-效应关系。
在另一项为期 12 个月的多中心Ⅲ期临床试验中，717 例接受甲氨蝶呤作为基础治疗的类风湿关节炎患者随机接受托法替尼( 5 或 10 mg，bid) 、 阿达木单抗( 40 mg，皮下注射， 每 2 周 1 次) 或安慰剂治疗。结果显示， 6 个月后， 托法替尼 5 和 10 mg组、 阿达木单抗 40 mg 治疗组 ACR20 反应率分别为51．5% ，52．6% 和 47．2% ， 明显高于安慰剂对照组( 28．3% ，P < 0．001) ， 各治疗组 DAS28-4 评分小于2．6 的患者比例明显也高于安慰剂对照组; 在第 3个月时托法替尼 5 和 10 mg 组、 阿达木单抗 40 mg治疗组 HQA-DI 评分分别比基线水平降低 0．55，0. 61 和 0．49， 明显优于安慰剂对照组( 0．24， P <0. 000 1) 。试验结果同时显示上述反应至治疗结束( 12 个月) 时一直保持稳定。
在一项为期 6 个月的双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中， 肿瘤坏死因子抑制剂( tumour necrosis factor inhibitors，TNFi) 反应不足的中度至重度类风湿关节炎成年患者 399 例， 随机以 2∶ 2∶ 1∶ 1比例分为 4 组治疗: 托法替尼 5 mg( n = 133) ，10 mg( n =134) ，bid 及安慰剂。3 个月后安慰剂组以 1∶ 1比例分别给予托法替尼 5 mg( n = 66) ，10 mg( n = 66) ， 均与甲氨蝶呤联合用药。结果显示第 3 个月时，ACR20 响应率分别为 41．7% ，48．1% 和 24．4% ; 各组与基线相比 HAQ-DI 改进分别为 － 0．43， － 0．46和 － 0．18; DAS28 小于 2．6 的比例分别为 6．7% ，8. 8% 和 1．7% 。
安全性
托法替尼相关的不良反应主要有头晕、 头痛、 胃肠道反应( 恶心、 腹泻) 、 鼻咽炎、 感染( 尤其是呼吸道和泌尿道感染) ， 会导致中性粒细胞减少、 低密度和高密度脂蛋白以及胆固醇水平升高等， 其中肠胃失调和感染最常见。实验室检查最常见的不良反应是肌酐和转氨酶升高， 血红蛋白和中性粒细胞减少。
简要说明书
| 托法替尼 (tofacitinib)说明书 | |
| 药物： | 托法替尼 (tofacitinib) |
| 中国上市情况： | 未上市 |
| 靶点： | JAK |
| 治疗： |
|
| 参考用法用量： | 类风湿性关节炎 ,托法替尼的推荐剂量是5 mg每天2次。 |
| 不良反应： |
上呼吸道感染，头痛，腹泻和鼻咽炎。 |
京公网安备
11010802036025号