【帕纳替尼基本信息】

CAS号：943319-70-8 

分子式：C29H27F3N6O 

分子量：532.55900 

精确质量：532.22000 

PSA：65.77000 

LogP：4.40480

【英文商品名】Iclusig

【英文药品名】Ponatinib

【中文药品名】普纳替尼

【生产厂家名】美国阿瑞雅德制药公司
 

【作用靶点】

多靶点  BCR-ABL、VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、EPHR以及SRC家族。

 

【作用机制】

普纳替尼（Ponatinib）是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。 

 

【适应症】

帕纳替尼 ICLUSIG (Ponatinib)是一种激酶抑制剂，适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相，加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者。

【帕纳替尼剂型和规格】

每片15 mg和45 mg
 

【帕纳替尼剂量】

45 mg有或无食物口服每天1次

 

【帕纳替尼警告和注意事项】

 时刻注意充血性心衰、高血压、胰腺炎、出血、心律失常、患者身体的各项数据。

● 充血性心衰：监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗。 

● 高血压：监视高血压和临床有指针时治疗。 

● 胰腺炎：每月监视血清酯酶； 中断或终止Iclusig。 

● 出血：对严重出血中断Iclusig. 

● 液体潴留：监视患者for 液体潴留； 中断，reduce，or 终止Iclusig。 

● 心律失常：监视心律失常的症状。 

● 骨髓抑制：血小板减少，中性粒细胞减少，和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig。 

● 肿瘤溶解综合征：开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平. 

● 伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔：在接受大型手术患者中短暂中断治疗。 

● 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险。 

【帕纳替尼不良反应】

最常见非-血液学不良反应(≥20%)是高血压，皮疹，腹痛，疲乏，头痛，干皮肤，便秘，关节痛，恶心，和发热。血液学不良反应包括血小板减少，贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，和白细胞减少。

【帕纳替尼药物相互作用】

强CYP3A抑制剂：如果共同用药不能避免减低Iclusig剂量。

【帕纳替尼特殊人群中使用】

未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。

【帕纳替尼一线治疗CML的疗效研究】

帕纳替尼（Ponatinib）是一种抗癌药物。用于治疗成人慢性粒细胞白血病（(CML）、“费城染色体阳性”（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（“T315I 突变”）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。

据一项2期研究结果，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）帕纳替尼治疗大部分新诊断慢性期CML的患者可以产生完全细胞遗传学缓解。然而这个药物血管的不良反应风险表明应首先考虑用其它药物进行一线治疗。

由休斯顿医学博士Jorge Cortes领导的安德森癌症中心的研究作者写道，25%-30%的患者通过各种机制对一线TKI疗法耐药。“因此，这种疗法可以改善患者预后，并且可以避免或者预防TKI耐药。” 帕纳替尼是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，不仅仅抑制了BCR-ABL1激酶的活性，而且药物安全性也成为了一种隐患。

这项新试验是一项单臂，2期试验，试验纳入早期（<6个月）诊断为慢性期CML患者。中位年龄是48岁，并且57%的患者是男性。43名患者初始剂量为45mg/d，但由于药物耐受问题和2013年10月6日由于血管并发症被美国FDA警告，帕纳替尼剂量被降至30mg/d或者15mg/d。研究结果在线发表在《The Lancet Haematology》杂志上。

共有46名可评估的患者，并且第6个月时其中43名（94%）达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）。在12个月时，26/27（96%）名患者达到CCyR；在18个月时，20/21（95%）名患者达到CCyR。在6个月时，83%的患者发生了主要分子学缓解。

在2014年6月，由于血管栓塞和帕纳替尼有关，美国FDA建议试验被提前终止。然而，最常见的不良反应是皮肤毒性（69%）和脂肪酶水平升高（63%）。

心血管事件——主要是高血压——发生在25名（49%）患者中。29%的患者发生了3-4级骨髓抑制。3名患者发生了血管闭塞性疾病。1名患者发生了3级心肌梗死。整体来说，85%的患者需要中断治疗，88%的患者需要降低剂量。

研究人员推测帕纳替尼对多靶点的影响可能会加剧内皮功能紊乱，并且可能会使患者发生血管栓塞事件。然而，其他药物的毒性发生率较低，使得研究者对这一疗法产生疑问。

研究者总结到，目前，药物用于其它情况的治疗剂量方面，其安全性可能不适合用于有其它高效治疗方案的患者。仍需要更多的研究来检测，降低首次剂量、积极控制高血压或者进行其他干预，是否使帕纳替尼疗效更好。对于目前来说，帕纳替尼应该被用于治疗其它疗法治疗失败的患者。

【帕纳替尼|给患者的建议】

1、帕纳替尼仍可作为白血病的治疗药物。然而，将采取新措施，以减少血凝块(如心脏病发作、卒中和深静脉血栓形成)相关疾病的风险。

2、医生将会对心脏或循环系统疾病的发生风险进行评估，并会在帕纳替尼治疗前和帕纳替尼治疗期间采取措施减少这些风险。

3、如果有高血压病史，医生会提出降低血压的建议，如果血压仍保持较高水平则会考虑中断帕纳替尼治疗。

4、如果既往有心脏病发作或卒中病史，医生会慎重考虑帕纳替尼治疗的可行性。

5、如果医生已开具帕纳替尼处方，应警惕血凝块的症状和体征，包括腿部剧烈疼痛或肿胀、突然不明原因的气短、呼吸急促或咳嗽、胸痛、面部、手臂或腿部无力或麻木。如果发现任何相关体征和症状，应立即就医。

6、如果对吧、帕纳替尼治疗有任何问题，请咨询医生或药剂师。

【帕纳替尼|给医疗专业人士的建议】

1、除非经评估其帕纳替尼治疗获益大于风险，有心脏病发作或卒中病史的患者不能使用帕纳替尼。

2、应评估患者的心血管状态，并在开始帕纳替尼治疗前积极处理心血管风险因素。帕纳替尼治疗期间继续监测并优化心血管状态。

3、帕纳替尼治疗期间应控制高血压，如果高血压未得到控制，则应考虑中断帕纳替尼治疗。

4、应密切监测患者发生血管闭塞或血栓栓塞的症状和体征，如果在帕纳替尼治疗过程中出现相关症状和体征，应立即中断帕纳替尼治疗。

【美国 FDA 对帕纳替尼的相关风险控制措施】

帕纳替尼于 2012 年 12 月在美国获得上市许可。2013 年 10 月 11 日，美国食品药品监管局(FDA)发布帕纳替尼警示信息，提示帕纳替尼致严重及致死性血凝块和严重血管狭窄相关报告明显增加。提醒医疗专业人士使用帕纳替尼时应慎重考虑每个患者的治疗获益是否可能大于风险。

2013 年 10 月 31 日，FDA 要求帕纳替尼生产企业 ARIAD 公司主动暂停帕纳替尼的上市许可，并停止帕纳替尼销售使用。ARIAD 公司同意 FDA 的建议，并表示在帕纳替尼暂停期间继续研究帕纳替尼的安全性，同时患者和医疗专业人士应根据 FDA 的新建议使用帕纳替尼。2013 年 11 月 5 日，FDA 针对 10 月 31 日的声明发布了后续消息，为目前正在服用帕纳替尼和服用帕纳替尼获益大于风险的病人及医疗专业人士提供了详细的帕纳替尼使用说明和帕纳替尼注意事项。

2013 年 12 月 20 日，FDA 针对帕纳替尼的使用提出了多项安全控制措施，以重点警示其致死性血凝块和严重血管狭窄风险。一旦这些新的措施得以有效实 施，帕纳替尼有望在美国针对合适的患者恢复上市许可。医疗专业人士在使用帕纳替尼时，应该实施这些附加的安全性措施并慎重评估每个患者的治疗风险和获益。